在應對新冠肺炎的鏖戰中，脂質納米顆粒（LNP）發揮了重要作用且引發極大關注。英國《自然》雜志網站2月22日報道指出，除用于研制新冠疫苗，LNP還可應用于治療癌癥等疾病，不過科學家們仍面臨著降低其毒性，以及將其輸送到人體內合適器官等難題。

小塊頭 大用途

LNP將小分子輸送到人體內，其輸送的最著名的“貨物”是信使核糖核酸（mRNA），后者是一些新冠疫苗的關鍵成分。一旦進入人體內，脂質納米顆粒會通過內吞作用進入細胞內體，并釋放到細胞質中。

Acuitas公司為輝瑞開發的mRNA新冠疫苗研制脂質納米顆粒，該公司高級科學家芭芭拉·梅稱，新冠疫情加速了人們對脂質納米顆粒的認知、關注和接受程度。接下來，科學家可能會研發針對其他傳染病（如艾滋病或瘧疾）或非傳染性疾病（如癌癥）的LNP-mRNA疫苗。而且，脂質納米顆粒的運載潛力并不僅局限于mRNA，它可運載不同類型的載體，將在多個治療領域大顯身手。

超越mRNA疫苗

脂質納米顆粒領域目前最令人興奮的方向是基因編輯。

脂質納米顆粒可攜帶基因編輯機制，如Cas9 mRNA或引導RNA等進入細胞，這使脂質納米顆粒能用作基因治療遞送系統。目前，有一種基于LNP的CRISPR-Cas9候選療法正在開展臨床試驗，其靶向肝臟中的PCSK9基因，旨在治療家族性高膽固醇血癥。其他基因療法還包括利用脂質納米顆粒在囊性纖維化患者體內操縱CFTR基因，或用于治療罕見遺傳疾病。

脂質納米顆粒的另一個潛在應用是免疫治療。使用嵌合抗體受體（CAR）對T細胞或自然殺傷（NK）細胞等淋巴細胞進行基因修飾已被證明對血癌有用。這一過程通常會從患者血液中提取淋巴細胞，對其進行編輯以表達CAR，然后將其重新輸回患者血液內。但LNP可讓CAR mRNA穿梭到標靶淋巴細胞，從而在體內表達所需的CAR。體內研究證明這一過程能對小鼠T細胞起作用，相關研究刊發于《科學》雜志。

ProMab生物技術公司2022年9月在CAR-TCR峰會上展示了初步數據，涉及LNP將CAR mRNA引導至NK細胞，然后殺死靶細胞。研究人員稱，RNA-LNP是一項激動人心的新技術，可用于輸送CAR和對付癌癥的雙特異性抗體。

LNP還可輸送小干擾RNA（siRNA）。例如，美國食品和藥物管理局批準的第一種siRNA藥物patisiran，使用LNP遞送針對名為轉甲狀腺素的基因產物的siRNA，后者通過抑制轉甲狀腺素蛋白的產生來治療一種淀粉樣變。

降低毒性 提高療效

不過，科學家們指出，為使LNP能充當最佳載體，他們仍需要進行大量研究。主要挑戰之一是：與用于研制疫苗相比，LNP用于基因療法和其他常規療法時需要更高劑量，高劑量LNP會引發細胞的毒性反應，因此降低LNP的毒性成為當務之急。

有不同方法可降低LNP治療的毒性。一是通過研究脂質如何影響毒性。以色列特拉維夫大學納米醫學實驗室主任丹·皮爾一直在開發一系列新脂質，這些脂質具有生物降解性更強、免疫原性更低等特點。他相信，免疫原性更低的脂質對治療效果會更好。

這也將有助于LNP更有效地交付“貨物”。目前影響LNP遞送效率的一個障礙是：當LNP被細胞吸收且并沒有完全釋放到其目標中時，它們往往會被困于細胞的核內體中。美國卡耐基梅隆大學教授凱瑟琳·懷特黑德認為，提升核內體逃逸能力對未來幾代LNP至關重要，逃逸能力越強，使用的LNP劑量就越低，從而能大幅減少毒副作用。

到達正確的器官

影響脂質納米顆粒大展拳腳的另一個障礙是讓其能到達身體不同部位。LNP一般會轉移到肝臟，但對于靶向基因治療等應用，有必要將其引導到肺、腎或腦等其他器官。

研究人員稱，要防止LNP在肝臟積聚，也要將其引導到特定位置，如它們需要穿過血腦屏障才能在大腦中發揮作用。

目前有不同團隊在嘗試不同方式，但還沒有明確的答案。一些小組正在研究LNP中的脂質如何影響其對不同器官的靶向性；另一些小組則在探索在LNP表面添加靶向配體以幫助它們與特定細胞結合。

研究人員指出，如果能讓LNP繞過肝臟，進入肺或脾臟等其他器官，那么這將顯著增加其治療潛力。

LNP-mRNA新冠疫苗廣泛應用的一個障礙是需要將其保存在極低溫度下，而熱穩定LNP能在室溫下保持穩定。耐熱配方對改變mRNA疫苗和療法的前景至關重要。

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來源：科技日報